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微管是細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，對(duì)維持形態(tài)、運(yùn)輸、分裂和活力至關(guān)重要。目前已知的InCRNA 主要通過調(diào)控基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮分子作用。TUBA1A 和TUBB4A 與小腦疾病相關(guān)。研究確定了 TUBB4A 突變的相關(guān)性及其對(duì)微管動(dòng)力學(xué)的影響。然而,TUBB4A 的 R2G 突變顯示正常微管蛋白數(shù)量和聚合,以及正常少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)。兩組 TUBB4A 突變對(duì)微管蛋白聚合的不同影響機(jī)制尚不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)鑒定了一種在小腦中高度表達(dá)并與小腦/鞘發(fā)育不良疾病相關(guān)同種型 TUBA1A和 TUBB4A 相互作用的 InCRNA-TubAR。RNA 免疫沉淀(RIP)和蛋白質(zhì)免疫共沉淀(c0-IP)分析揭示了TubAR 被發(fā)現(xiàn)能夠與 TUBB4A和 TUBA1A 形成三聚體復(fù)合物,并促進(jìn) TUBB4A 和 TUBA1A 的結(jié)合。敲低 TubAR 會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞死亡。引起髓鞘發(fā)育不良的 TUBB4A 變體未能與 TubAR 和TUBA1A 相互作用。相反，TUBB4A 的非髓鞘形成變異型 R2G/A 具有與 TUBA1A 的組成型結(jié)合活性。利用 TUBB4A 的 p.Arg2 殘基突變的這一特征，研究發(fā)現(xiàn)TubAR 敲低觸發(fā)的細(xì)胞死亡是 TUBB4A-TUBA1A 異二聚體破壞的結(jié)果。此外，小鼠小腦中 TubAR 的特異性敲低導(dǎo)致脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞丟失以及運(yùn)動(dòng)活動(dòng)降低?？傊?，研究工作揭示了 TubAR 作為長期尋求的“結(jié)構(gòu) RNA",它促進(jìn)微管蛋白異二聚體的形成和微管組裝，并揭示了InCRNA 在調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架裝置方面以前未知的作用，最終影響大腦功能。該項(xiàng)研究為歷經(jīng) 40 多年的“結(jié)構(gòu)性 RNA 直接參與微管組裝"學(xué)說提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，拓展了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ICRNA 功能和作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)。